药源性肾损伤事件是药物临床试验终止或退市的主要原因之一。药物在体内首先通过肝脏代谢，其原型及代谢产物进入循环并对肾脏等器官产生影响，因此，肝-肾代谢互作是肾毒性产生的重要机制之一。然而，当前药物肾毒性研究主要依赖体外单一器官模型与静态细胞培养，生理相关性与预测效能难以满足药物开发需求。亟需构建能够还原“肝脏代谢-肾脏排泄”复杂生理过程的药物研究新模型、新方法，助力新药研发与安全用药。

图1丨基于MIMICup灌流系统构建肝-肾代谢互作芯片系统

图2丨本研究概述图

以HLKOC为基础，团队整合计算毒理学、转录组学和代谢组学等多学科技术，以雷公藤甲素（TPL）为阳性药，系统探索了HLKOC对TPL的毒性响应。结果表明，与单一肾脏芯片相比，HLKOC能够更敏感地检测到TPL引起的尿素水平升高，并呈现出完全不同的毒性响应分子特征，包括Cubilin和GLUT1等肾小管关键蛋白的特异性下调等，强调了多器官相互作用对药物肾毒性表征和研究的重要意义。HLKOC作为一种新型的药物肾毒性研究系统，解决了传统体系缺乏多器官互作和生理剪切力、生物载量和通量低的问题，为化合物早期毒性预警和解毒策略开发提供了新的平台（图2）。

该成果日前以“A high-throughput liver-kidney metabolic interaction chip for insights into the nephrotoxicity mechanisms of triptolide”为题发表于器官芯片领域国际顶级期刊Lab on a Chip并获封底推介（图3），其在应用领域的潜力受到审稿人高度评价！

图3丨论文获Lab on a Chip封底推介

本研究在结构设计方面采用3D多细胞结构和血流模拟通道，以豆荚状流道构建剪切力微环境，以血管内皮细胞和具有黏附蛋白的聚对苯二甲酸乙二酯（PET）多孔膜结构共同仿生肝血窦，以具有小胆管、肝小叶中央静脉、肝窦周隙（Disse隙）等肝小叶完整结构的大鼠精密肝切片为培养载体，从物理空间上将肝组织/细胞、外部血窦样区域分离并保留物质交换的能力，利用微型泵操控微流体，为培养物提供与体内相近的微环境，建立了微流控肝芯片模型。

辅以多组学、多功能检测及多种生物标志物评估方法，实现了结构-功能-机制一体化评价。其最大的创新点在于：不再停留在传统体外实验的2D静态细胞毒性建模方式，而是把流体力学和细胞之间的相互作用作为重现肝功能的要素，通过系统的检测网络验证模型的稳定性，具有多学科交叉探索的潜力，体现了工程手段与生物毒理研究的高度融合，有望为未来“体外毒理-体内模拟”的评价范式建立方法学基础。

本研究受到北京市自然科学基金、国家自然科学基金、中国中医科学院科技创新工程、道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室重点专项等项目资助。

附图：

其具有如下特点：

• 高通量系统，兼顾单次实验测试通量与后端检测样本量需求；

• 模块化单元，兼顾单芯片与多器官等不同建模需求；

• 开放式设计，兼容细胞、类器官、组织等不同类型样本；

• 通用性强，兼容生物打印、组学分析、显微镜、高内涵、跨膜电阻等测试。